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胃癌驱动基因及靶向治疗研究进展


/ 2015-02-11

  胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一,手术与化疗仍是医治胃癌的次要手段。跟着肿瘤生物学的成长,靶向药物医治成为肿瘤医治的一个热点。各类靶向医治的结合使用已起头进行临床试验,越来越多的肿瘤标识表记标帜物用于胃癌组织的检测。

  HER-2

  MET的过度表达具有于大大都的实体肿瘤中,且与较差的预后有相关性。约50%进展期胃癌患者具有MET高表达,4%~23%的病例具有MET扩增。在rilotumumab结合ECX医治晚期或转移性胃或胃食管连系部腺癌患者II期临床试验中,接管rilotumumab医治的MET阳性患者中位总期有显著耽误。AMG337的最新研究成果更是了MET剂在MET扩增胃癌人群中的优良前景。当前胃癌MET靶向医治中最环节的问题是若何按照个别化医治的准绳来挑选可能获益的人群,MET的检测方式和阳性判断尺度都有待进一步的研究来确定。

  Apatinib

  Apatinib在中国人群中的三线及以上医治感化的Ⅲ期临床试验提醒apatinib能够耽误进展期胃癌患者的总时间,降低灭亡的风险。近几年对于抗肿瘤血管生成靶向药物医治的疗效相关标记几乎没有冲破性的进展。针对AVAGAST的标记研究发觉,进展期胃癌患者轮回VEGF-A及其复合受体NRP-1的程度与接管bevacizumab结合化疗方案的预后相关。然。

  我国每年有近40万例新发胃癌患者,60%以上的患者就诊时已属局部晚期或进展期。铂类结合氟尿嘧啶类药物的化疗方案在胃癌医治中的使用已长达30多年。虽然新一代的铂类制剂、口服的氟尿嘧啶类药物及紫杉类药物别离被无效且耐受性尚可,然而胃癌患者的时间却没有较着的本色性提高。跟着对胃癌发生成长机理研究的进一步深切,临床实践发觉针对驱动基因的靶向医治可能在保守化疗根本长进一步提高晚期胃癌的疗效。

  胃癌的抗血管生成医治与其他肿瘤一样,失败与成功共存。

  MET

  曲妥珠单抗的III期临床试验(ToGA)初次将HER-2阳性的进展期胃癌患者总期耽误至1年以上,充实表现了个别化靶向医治的劣势。可是,胃癌患者HER-2的总体阳靶性率不足25%,且仍有对折的HER-2的阳性患者无法从曲妥珠单抗的靶向医治中获益。而另一个EGFR/HER-2受体酪氨酸激酶剂拉帕替尼在胃癌中的疗效却远不如曲妥珠单抗。其缘由可能与拉帕替尼在分歧患者中的代谢、生物利费用有不同以及部门患者对拉帕替尼耐药相关。T-DM1因在乳腺癌的临床试验中获得了阳性的成果,故其对进展期胃癌患者的感化值得等候。此外,胃癌HER-2外显子18-21突变率为5%,突变类型次要为单氨基酸替代,与肺癌中类似。欧洲一项最新的回首性研究成果发觉,曲妥珠单抗对部门有HER-2基因突变的肺癌患者有抗肿瘤结果,故其在胃癌HER-2突变的病人中的疗效值得等候。

  EGFR抗体在胃癌中的研究数据次要来自西妥昔单抗,帕尼单抗以及尼妥珠单抗。西妥昔单抗在胃癌中的III期EXPAND临床试验以失败了结,多要素阐发显示KRAS突变以及PIK3CA突变是预后欠安的要素。胃癌中KRAS的突变率仅约4.1%,PIK3CA的突变率约5.1%~16.5%。但目前尚无表白在胃癌患者中KRAS基因突变形态与西妥昔单抗疗效之间的相关性。同样的,未经生物标记物筛选的帕尼单抗III期临床试验REAL-3获得了阳性的成果。尼妥珠单抗针对EGFRIHC2+/3+人群的III期临床试验(ENRICH)正在进行中。既往研究显示EGFRIHC的阳性率为27%,约2%~5%的患者具有EGFR扩增。我们等候针对EGFR信号通的靶向医治的疗效预测目标方面能有新的冲破。

  HER-2也称为c-erB-2或HER-2/neu,属于HER/ErbB家族的四个之一,HER-2与EGFR具有约50%的同源性,次要参与细胞发展分化的调理。研究显示,鸟红细胞增加症病毒的Her-2与EGFR的酶解肽段几乎完全分歧,即便无配体具有,它也能够持续激活EGFR的卵白激酶,使细胞失控,从而导致肿瘤的发生。

  表皮发展受体(EGFR)是一种普遍分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖卵白,是原癌基因C-erB-1的表达产品,是HER/ErbB家族的四之一,故别名HER-1或ErbB-1.该家族属于I型受体酪氨酸激酶,又称ErbB受体家族。

  EGFR

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